從 0 到百萬億：三優(yōu)生物智能分子庫的崛起之路
在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，技術(shù)的每一次革新都可能帶來治療手段的飛躍。三優(yōu)生物的智能百萬億分子庫（AI-STAL）宛如一顆耀眼新星，歷經(jīng)10年的砥礪奮進，從無到有，從弱到強，逐步構(gòu)建起龐大而先進的技術(shù)體系，為藥物研發(fā)開辟出全新的道路。AI-STAL這一平臺不僅見證了生物技術(shù)的飛速發(fā)展，更預(yù)示了未來生物醫(yī)藥研究的新方向。
2015年：AI-STAL 萌芽
2015年是三優(yōu)生物技術(shù)征程的起點，這一年致力于打造技術(shù)內(nèi)核。在展示載體方面，科研團隊全力以赴，成功建立起擁有自主產(chǎn)權(quán)的展示載體。這一過程并非一帆風(fēng)順，研究人員深入鉆研噬菌體展示技術(shù)，對各類質(zhì)粒載體進行篩選、改造和優(yōu)化，經(jīng)過無數(shù)次的實驗與調(diào)整，終于構(gòu)建出序列獨一無二的噬菌體展示質(zhì)粒載體。這一成果不僅確保了三優(yōu)生物在技術(shù)層面的自主可控，更成為后續(xù)一系列技術(shù)突破的重要基礎(chǔ)。同時，三優(yōu)生物在分子庫概念設(shè)計上也展現(xiàn)出前瞻性的眼光，提出多途徑抗原庫和多種類分子庫概念設(shè)計。當時，傳統(tǒng)的抗原庫和分子庫構(gòu)建思路較為單一，三優(yōu)生物的科研人員通過對免疫學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科知識的融合與創(chuàng)新，設(shè)想從不同途徑獲取抗原，構(gòu)建多種類型的分子庫，以滿足多樣化的藥物研發(fā)需求。
2016年：商業(yè)啟航
2016年，三優(yōu)生物邁出了重要的商業(yè)化步伐。在技術(shù)整合上，團隊成功整合雜交瘤與噬菌體展示技術(shù)。雜交瘤技術(shù)能夠產(chǎn)生特異性強的單克隆抗體，但存在篩選效率低等問題；噬菌體展示技術(shù)則具有高通量篩選的優(yōu)勢。三優(yōu)生物的科研人員巧妙地將兩者結(jié)合，取長補短。他們先利用雜交瘤技術(shù)制備出具有初步特異性的抗體，然后通過噬菌體展示技術(shù)對這些抗體進行進一步篩選和優(yōu)化，大大提高了抗體的質(zhì)量和篩選效率。基于此技術(shù)，合成和半合成抗體庫的概念設(shè)計也得以推進。團隊創(chuàng)新性地提出通過人工合成和半合成的方式構(gòu)建抗體庫，以增加抗體的多樣性和特異性。在商業(yè)化應(yīng)用方面，三優(yōu)生物成為中國小鼠免疫庫商業(yè)化應(yīng)用先驅(qū)。他們將自主研發(fā)的小鼠免疫庫推向市場，為眾多科研機構(gòu)和藥企提供了高效的抗體篩選工具，在行業(yè)內(nèi)迅速積累了良好的口碑和影響力。
2017年：技術(shù)夯實
2017年，三優(yōu)生物著重于技術(shù)基礎(chǔ)的夯實。在千億全人抗體庫概念設(shè)計上，團隊深入研究全人抗體的結(jié)構(gòu)和功能特點，結(jié)合先進的基因合成和克隆技術(shù)，設(shè)想構(gòu)建一個包含千億級別的全人抗體庫。通過大量的前期調(diào)研和實驗?zāi)M，確定了庫的構(gòu)建方案和技術(shù)路線。同時，共同輕鏈庫的概念設(shè)計也同步展開。科研人員發(fā)現(xiàn)，在抗體構(gòu)建過程中，輕鏈的穩(wěn)定性和兼容性對抗體性能有著重要影響，于是提出構(gòu)建共同輕鏈庫的設(shè)想，旨在為后續(xù)的抗體開發(fā)提供更加穩(wěn)定和高效的輕鏈來源。此外，小鼠免疫抗體庫也得到進一步升級。通過優(yōu)化免疫方案和篩選流程，提高了抗體庫中抗體的親和力和特異性，使其在藥物研發(fā)中的應(yīng)用價值得到進一步提升。
2018年：AI-STAL 1.0起步
2018年是三優(yōu)生物在初代文庫探索上取得重大突破的一年。團隊成功構(gòu)建了千億全人抗體庫，這一成果創(chuàng)下記錄。在構(gòu)建過程中，面臨著基因合成難度大、文庫構(gòu)建效率低等諸多挑戰(zhàn)。科研人員通過優(yōu)化基因合成方法，采用高效的克隆技術(shù)和篩選策略，克服了重重困難，成功構(gòu)建出分子數(shù)量數(shù)倍于百億抗體庫的千億全人抗體庫。隨著庫容的顯著提升，優(yōu)選先導(dǎo)分子的數(shù)量大幅增加，為藥物研發(fā)提供了更多優(yōu)質(zhì)的候選分子。同年，百億單域天然庫也成功構(gòu)建并創(chuàng)下記錄。當時，全球單域抗體的最大庫容僅為40多億，三優(yōu)生物憑借其先進的技術(shù)平臺和創(chuàng)新的構(gòu)建思路，突破了這一限制。團隊從羊駝等動物體內(nèi)獲取單域抗體基因，通過優(yōu)化基因克隆和表達條件，成功構(gòu)建出百億級別的單域天然庫。年底，還完成了十億級共同輕鏈庫的構(gòu)建。這一過程中，科研人員對輕鏈基因進行精細篩選和組裝，確保了共同輕鏈庫的質(zhì)量和穩(wěn)定性，為后續(xù)萬億級共同輕鏈抗體庫的開發(fā)奠定了堅實基礎(chǔ)。
2019年：單域文庫開發(fā)
2019年，三優(yōu)生物在單域文庫開發(fā)領(lǐng)域取得顯著進展。萬億全人抗體庫概念設(shè)計穩(wěn)步推進，團隊通過對千億全人抗體庫的數(shù)據(jù)分析和技術(shù)總結(jié)，提出了構(gòu)建萬億全人抗體庫的設(shè)想。他們計劃通過進一步優(yōu)化基因合成和文庫構(gòu)建技術(shù)，增加抗體的多樣性和復(fù)雜性。同時，成功構(gòu)建了超千億單域抗體庫，再次創(chuàng)下記錄。在構(gòu)建過程中，科研人員引入了新的合成技術(shù)和篩選方法，提高了單域抗體庫的質(zhì)量和篩選效率。此外，十億共同輕鏈庫驗證完成。通過一系列嚴格的實驗驗證，證明了該庫在抗體構(gòu)建中的穩(wěn)定性和有效性，為后續(xù)的抗體開發(fā)提供了可靠的輕鏈來源。
2020年：深度技術(shù)升級
2020年，三優(yōu)生物迎來深度技術(shù)升級。在人源化半合成概念設(shè)計上，團隊基于對人體免疫系統(tǒng)和抗體結(jié)構(gòu)的深入理解，提出通過人工合成和基因改造相結(jié)合的方式，構(gòu)建人源化半合成抗體庫。他們設(shè)想在保留抗體天然活性的基礎(chǔ)上，提高抗體的人源化程度，降低免疫原性。人源化單域概念設(shè)計也同步展開，科研人員針對單域抗體的特點，通過對單域抗體骨架進行人源化改造，構(gòu)建人源化單域抗體庫，以提高單域抗體在人體中的應(yīng)用安全性和有效性。共同輕鏈庫概念設(shè)計也得到進一步深化，團隊從分子層面深入研究共同輕鏈的結(jié)構(gòu)和功能，為構(gòu)建更加高效的共同輕鏈庫提供理論支持。
2021年：三大萬億庫建成
2021年是三優(yōu)生物具有里程碑意義的一年，成功建成三大萬億庫。萬億全人重組抗體庫的建成創(chuàng)下記錄，團隊在構(gòu)建過程中，采用了先進的基因重組技術(shù)和高效的文庫篩選方法，確保了庫中抗體的多樣性和高質(zhì)量。萬億全人半合成抗體庫也順利建成，這是在萬億全人抗體庫基礎(chǔ)上，通過 CDR 間的基因重組實現(xiàn)的升級。科研人員利用精準的基因編輯技術(shù)，對抗體的互補決定區(qū)（CDR）進行重組優(yōu)化，提高了抗體的特異性和親和力。萬億人源化單域抗體庫同樣創(chuàng)記錄建成，該庫基于高度人源化的單域抗體骨架，參照自然界的 CDR 序列特點，通過精準定向合成的方式構(gòu)建而成。同年，首個萬億級分子庫的篩選驗證取得優(yōu)異成果，針對單個靶點蛋白，平均先導(dǎo)分子數(shù)量高達數(shù)百個，且多樣性極高，為藥物研發(fā)提供了豐富的優(yōu)質(zhì)候選分子。
2022年：超萬億平臺上線
2022年，三優(yōu)生物在分子庫建設(shè)和平臺整合方面取得新突破。萬億全人共輕庫成功構(gòu)建并創(chuàng)下記錄，該庫能有效解決“Two in one”類雙抗構(gòu)建中的輕重鏈錯配難題，為雙抗、雙靶或雙表位 ADC 等抗體的開發(fā)提供了有力支持。至此，三優(yōu)生物的四個萬億庫的庫容累積達到了七萬億的超大規(guī)模。同年6月3日，三優(yōu)生物將超萬億分子庫及相關(guān)技術(shù)整合為平臺，并命名為“三優(yōu)超萬億創(chuàng)新抗體藥發(fā)現(xiàn)平臺”（STAL），正式對外發(fā)布。這一平臺整合了多種先進技術(shù)和豐富的分子庫資源，為藥物研發(fā)提供了一站式解決方案。與此同時，千億環(huán)形多肽分子庫的構(gòu)建及驗證也順利完成。科研人員通過創(chuàng)新的多肽合成技術(shù)和篩選方法，構(gòu)建出具有獨特結(jié)構(gòu)和功能的環(huán)形多肽分子庫，為多肽藥物研發(fā)開辟了新的方向。
2023年：庫容飛躍
2023年，三優(yōu)生物的超萬億分子庫庫容實現(xiàn)飛躍。萬億多肽庫成功構(gòu)建并創(chuàng)下記錄，團隊在多肽合成技術(shù)和文庫構(gòu)建方法上取得新突破，使得庫容達到三萬億。至此，超萬億分子庫的累計庫容突破了十萬億。同年10月，對超萬億創(chuàng)新生物藥發(fā)現(xiàn)平臺進行了系統(tǒng)的總結(jié)和發(fā)布，進一步完善了平臺的功能和服務(wù)體系。同年年底，完成了千億新型 Anti - Calin 分子庫的構(gòu)建及驗證。Anti - Calin 分子具有獨特的結(jié)構(gòu)和功能，在靶向治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，該庫的構(gòu)建為相關(guān)藥物研發(fā)提供了重要的分子資源。
2024年：AI 輔助設(shè)計
2024年，三優(yōu)生物引入 AI 技術(shù)助力分子庫設(shè)計。第二代超萬億單域庫的概念驗證率先啟動，團隊利用 AI 算法對單域抗體的結(jié)構(gòu)和功能進行分析和預(yù)測，優(yōu)化庫的構(gòu)建方案。通過大量的模擬實驗和數(shù)據(jù)分析，確定了第二代超萬億單域庫的構(gòu)建方向和技術(shù)要點。同年10月，完成了第二代超萬億單域庫概念庫的構(gòu)建及驗證。目前，第二代萬億級單域抗體庫正在緊鑼密鼓地構(gòu)建中。同時，第二代超萬億多肽庫的構(gòu)建工作也在積極推進。團隊借助 AI 技術(shù)，對多肽的序列和結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化設(shè)計，提高多肽庫的質(zhì)量和篩選效率。此外，核酸分子庫概念設(shè)計也提上日程，科研人員設(shè)想利用 AI 技術(shù)設(shè)計和構(gòu)建具有特定功能的核酸分子庫，為基因治療等領(lǐng)域提供新的技術(shù)手段。
2025年：AI-STAL 2.0 起步
2025年1月，AI-STAL 2.0 正式啟動，計劃經(jīng)過數(shù)年的努力，完成智能百萬億分子庫的構(gòu)建及逐步上線。計劃新增10萬億新型單域庫上線，充分融合 AI 技術(shù)，通過 AI 算法對單域抗體的基因序列進行優(yōu)化設(shè)計，提高了新型分子庫中抗體的多樣性和特異性。同時，實現(xiàn)了 AI 在抗體發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的全流程打通。從抗體基因的設(shè)計、文庫的構(gòu)建，到抗體的篩選和優(yōu)化，AI 技術(shù)貫穿始終。利用 AI 算法對大量的生物學(xué)數(shù)據(jù)進行分析和挖掘，快速準確地發(fā)現(xiàn)潛在的抗體分子，并對其進行優(yōu)化改造，大大提高了抗體研發(fā)的效率和成功率。
未來展望
展望未來，AI - STAL 2.0 將朝著更加廣闊的方向發(fā)展。在發(fā)展方向上，面向5大方向，包括適應(yīng)癥、分子形式、應(yīng)用場景、小程序和重要靶標。在分子種類上，涵蓋6類分子，包括全人單克隆抗體、共同輕鏈抗體、人源化單域抗體、環(huán)狀多肽分子、ADC分子和mRNA分子，為不同疾病的治療提供多樣化的分子工具。在應(yīng)用場景上，適配8大場景，包括ELISA，WB，IHC，IF，IP-ID，F(xiàn)C，SPA，SPB。在技術(shù)融合上，融合7項 AI 程序，包括從頭生成，表位預(yù)測，免疫原性預(yù)測，成藥性預(yù)測，特異性預(yù)測，親和力預(yù)測，one-click 分子設(shè)計，提升研發(fā)的智能化水平。在疾病研究上，深耕9大人類疾病，包括腫瘤、自免、感染、代謝、眼科、神經(jīng)、心血管、抗衰老及各種罕見病。在靶標探索上，針對10萬重要靶標展開深入研究，為開發(fā)更多創(chuàng)新藥物奠定堅實基礎(chǔ)。
三優(yōu)生物的智能百萬億分子庫（AI-STAL）從2015年的萌芽起步，歷經(jīng)10年的不懈努力和技術(shù)創(chuàng)新，已發(fā)展成為生物制藥領(lǐng)域的強大技術(shù)平臺。未來，隨著 AI 技術(shù)的深度融合和不斷拓展，必將在攻克人類重大疾病、開發(fā)創(chuàng)新藥物等方面發(fā)揮更加重要的作用，為人類健康事業(yè)做出卓越貢獻。
